年5月8日，美国FDA加速批准礼来公司旗下LoxoOncology公司开发的RET抑制剂Selpercatinib（曾用名：LOXO-，商品名：Retevmo?）上市，用于治疗：
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RET融合阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者；
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12岁及以上携带RET突变，需要系统治疗的晚期或转移性髓样甲状腺癌(MTC)；
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12岁及以上RET融合阳性，放射性碘难治，且需要系统治疗的晚期或转移性甲状腺癌患者；
这是全球首款获批的特异性RET抑制剂，改变了既往RET基因变异肿瘤患者依靠化疗或者多靶点靶向药（如卡博替尼以及凡德他尼等）治疗疗效不佳的局面，给他们带来了生命的曙光。今天我们就靶点RET基因变异、获批靶向药物及国内相关临床试验药物的开展情况做一全面介绍。
01
RET基因变异是重要的致癌因子
RET基因，是转染期间重排基因(Rearrangedduringtransfectionproto-oncogene)的简称，负责编码一种跨膜酪氨酸激酶受体，由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶活性区三部分组成。RET受体通过与胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)配体家族结合，在器官发育和组织稳态中起关键作用。RET基因变异和癌症具有密切的关系，其相关性研究始于乳头状甲状腺癌(PTC)，后来发现广泛存在于各癌种中：甲状腺髓样癌(60%~90%)、乳头状甲状腺癌(10%~20%)、基底细胞癌(12.5%)、输尿管移行细胞癌(16.7%)、脑膜瘤(5.6%)、非小细胞肺癌(1%~2%)、上皮性卵巢癌(1.9%)、食管腺癌(1.4%)等。
RET基因具有多样化的变异类型，常见有6种，其发生频率依次为：突变（38.6%）RET融合（有已知伴侣基因，30.7%）RET扩增（25%）RET重排（无特定的伴侣基因，3.4%）RETDuplication（1.1%）=RETLoss（1.1%）。
▲RET在癌症中的变异类型及其频率
目前，在癌症中常见的RET异常激活机制，包括:
?RET基因框内融合：染色体重排导致RET基因和伴侣基因拼接，经翻译产生融合蛋白(如KIF5B-RET和CCDC6-RET)，这种融合蛋白通常含有二聚化结构域和RET激酶结构域。RET断点优先出现在的特定区域，最常见的是在内含子11(exon12)内，形成仅包含RET细胞质区域的融合，部分融合断点涉及内含子7(exon8)和10(exon11)，导致额外包含RET跨膜域，而上游伴侣基因（如KIF5B）的断点变异较大。
?RET基因的特定突变：RET基因的特定突变(如:RETMT和RETVM/L)通过形成分子间半胱氨酸二硫键，影响ATP结合结构域，最终增强激酶结构域的活性。
▲RET融合的致癌机制及断裂位点
此外，RET基因过表达也会导致RET异常激活。这些机制的共同之处在于：在绝大多数没有配体结合的情况下，RET酪氨酸激酶发生异常激活，引起RAS–MAPK和PI3K–AKT等下游信号通路的激活，从而驱动肿瘤的发生发展。
▲RET基因异常激活驱动肿瘤的形成机制
RET融合目前仅见于肿瘤患者体细胞中，已知的RET融合伴侣多达三十余种，常见的伴侣基因为KIF5B、CCDC6、NCOA4。乳头状甲状腺癌RET融合发生率约为10%~20%，在辐射暴露患者中高达60%~80%，RET融合既往通常以RET/PTCx描述，伴侣基因PTCx有：PTC1(CCDC6)、PTC2(PRKARIA)、PTC3/4(NCOA4)、PTC5(GOLGA5)、PTC6(TRIM24)、PTC7(TRIM33)、PTC8(KTN1)和PTC9(RFG9)，以CCDC6、NCOA4最为常见。RET/PTC1即为CCDC6-RET，依次类推。非小细胞肺癌中RET融合发生率为1%~2%，伴侣基因常见KIF5B；乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌等其他肿瘤中的RET融合发生率1%。
RET基因突变位点繁多，较常见MT和CF，突变既发生在体细胞中，也发生于生殖细胞中，体细胞突变约见于50%的散发性甲状腺髓样癌中；RET基因胚系突变几乎见于%的遗传性甲状腺髓样癌中。RET基因胚系突变的不同位点分别关联多发性内分泌肿瘤2A型(MEN2A)、家族性甲状腺髓样癌(FMTC)、多发性内分泌肿瘤2B型(MEN2B)，这3种综合征共同特征是导致遗传性甲状腺髓样癌。
▲RET基因的致癌变异及在各癌种中的发生率
02
靶向RET变异的多款抗肿瘤药物
根据作用机制，RET靶向药物分为：
?多激酶抑制剂(MKIs)：主要为凡德他尼和卡博替尼，已被FDA获批用于晚期甲状腺髓样癌，且对RET融合的非小细胞肺癌表现出抑制剂活性并已获得NCCN指南推荐应用，但MKIs的有效率较低，且对于RET次级突变的抑制活性有限，如RETgatekeeper突变VL/M是MKIs获得性耐药的一种机制。
?选择性RET抑制剂：能够弥补MKIs的弱点，具有更高的有效率，主要有Selpercatinib和Pralsetinib，能抑制胚系或体系RET突变，包括VL/M。
▲MKIs及选择性RET抑制剂的有效率、减药率及停药率
Selpercatinib
Selpercatinib于近期获得FDA的加速批准，基于一项多中心、开放标签、多队列临床试验(LIBRETTO-，NCT)，评价其对晚期RET融合或突变阳性、初治和经治的NSCLC和甲状腺癌患者的疗效。
在名曾接受过铂类化疗的RET融合阳性非小细胞肺癌成年患者中，对Selpercatinib的疗效进行了评估。这些患者的总缓解率(ORR)为64％；在缓解的患者中，81％的患者缓解时间持续至少6个月。另外，研究还在39例未接受过治疗的RET融合阳性非小细胞肺癌患者中评估了Selpercatinib的疗效。这些患者的ORR为84％；在缓解的患者中，58％的患者缓解时间持续至少6个月。
在12岁及以上的RET突变甲状腺髓样癌患者中，评估了Selpercatinib的疗效。该研究纳入了名先前曾接受过卡博替尼或凡德他尼的晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌患者，以及未接受过这两种药的患者。在55名先前接受过治疗的患者中，ORR为69％；在缓解的患者中，76％的患者缓解时间持续至少6个月。在88例先前未接受过治疗的患者中，ORR为73％；在缓解的患者中，61％的患者缓解时间持续至少6个月。
在12岁及以上的RET融合阳性甲状腺癌儿童和成年患者中，评估了Selpercatinib的疗效。该研究纳入了19例放射性碘难治性且接受过另一种全身治疗的RET融合阳性甲状腺癌患者，以及8例放射性碘难治性但是未接受过任何其他治疗的RET融合阳性甲状腺癌的患者。之前接受过治疗的19位患者的ORR为79％；在缓解的患者中，87％的患者缓解时间持续至少6个月。在8例除放射性碘以外未接受任何治疗的患者中，ORR为％；在缓解的患者中，75％的患者缓解时间持续至少6个月。
▲Selpercatinib获批的疗效数据
Pralsetinib
Pralsetinib(BLU-)是一种口服的高效高选择性的靶向RET变异的在研药物。年AACR会议报道的ARROW研究初步结果显示，Pralsetinib是一种有高度潜力的选择性RET抑制剂。在ASCO会议上全球性I/II期临床试验——ARROW研究进一步更新了临床活性数据。数据表明，Pralsetinib在既往接受过治疗的RET突变MTC患者中，ORR达到60%，初治RET突变MTC患者的ORR达74%，RET融合甲状腺癌患者的ORR为91%，DCR达到了%，所有患者肿瘤均缩小。
03
国内RET抑制剂临床试验火热招募中
好消息!上述提及的两款高效、高选择性的RET抑制剂，目前正在国内开展临床试验，招募的患者不仅仅局限于携带RET基因变异的NSCLC、甲状腺癌，也就是说，所有携带RET变异的实体瘤患者都将有机会免费试用！更多临床试验入组信息，如联系方式、医院、研究者等，请在药物临床试验登记与信息公示平台官方网站上查询，网址为：转载请注明：http://www.tzdgt.com/dynmlzd/8791.html
