高PRL血症与垂体瘤的治疗相关问题

催乳素由垂体催乳素细胞分泌,该细胞占正常人垂体总细胞的15%~25%。PRL基因位于第6号染色体上。TRH可以可引起PRL的快速释放。DA是主要的PRL抑制因子。

PRL的测定

1、PRL激素的分泌模式,阵发性分泌。有明显的睡眠觉醒周期。在入睡后PRL水平逐渐升高,早晨醒来前1小时左右达到24小时峰值,醒后开始快速下降,上午10点~下午2点为全天谷值,峰值较24小时平均水平高一倍多,均值:女性13.5ng/ml,男性9.5ng/ml。

由于食物中蛋白质成分产生的氨基酸的作用,循环PRL水平在用餐的30分钟内升高50%~%。

在刚出生婴儿体内PRL水平升高约10倍,其后逐渐下降,到三个月时将至正常,青春期缓慢上升达成人水平,绝经后最初的18个月内,逐渐下降约50%,当MHT时,则下降不明显。

月经周期中,PRL卵泡期较低,月经中期偏高,在黄体期PRL与LH的分泌是同步的。

妊娠期,由于雌激素的刺激,催乳素细胞增生,PRL水平逐渐升高10倍,超过ng/ml,为哺乳做准备。产后最初的4~6周,PRL水平依然升高,4~12周,PRL水平逐渐下降至正常,如维持哺乳强度,则PRL水平依然处于高水平。

应激会引起PRL升高,通常升高1~2倍,持续时间少于1小时。PRL分泌是脉冲性分泌,血中PRL每天有14一18个峰,脉冲峰重叠在昼夜睡眠---醒觉周期曲线上.任何年龄段的女性总比男性高2、PRL的生理性分泌还受活动运动、饮食、应激、情绪激动、性活动、刺激乳头吸允或按摩乳头等影响。这些影响全为不同程度的PRL升高。3、除了病理性因素共识上列举外,引起血PRL升高的药物是大量存在的,概括各种抗精神病药物,镇定安眠药和麻醉药;H2受体拮抗剂和中枢性止吐药;含有雌激素类药物,包括口服避孕药;一些皮质类固醇激素;以及中草药,中成药及有中枢作用的保健品类的影响有多大还不太清楚。4、血中PRL的分子不均匀性及个体差异,血中PRL构成中80%或更多是分子量22000左右的小分子单体,是具有生物活性的;有少部分分子量45000左右的称为big一PRL的,更少量的big一big一PRL,它们有更大的免疫活性而无(极少)生物活性。这些大分子PRL升高可测得“高PRL血症”而无临床PRL升高的表现。5、PRL的实验室测定偏差,常规的放射免疫测定法在不同实验室测定结果变异较大,每个实验室要建立自己的正常值。现在正广泛使用的IRMA方法及化学发光测定因其快速,灵敏度和精确度高而渐替代放免测定,但要注意HOOK效应,可能将PRL水平极高的大腺瘤误为“PRL水平不高的无功能性大腺瘤”而误导治疗。6、当血清PRL水平100ng/ml时,即使有以上因素(除外药物),PRL水平有增高的判断大多不致有误。   但在PRL水平在“正常范围高限”的2一3倍值以内的轻度升高时,真正的轻度高PRL血症与此重叠的,控制取血条件并复测可在相当程度上克服,减少这些因素引起的偏差。其中血样采集还要注意空腹时间过长己有饥饿感这一应激时也会升高。

7、采血时间:患者早上禁食或正常进餐,10点来采血室,放松坐休1小时(不可磕睡)后取血,对PRL轻度高PRL水平有异议时,重复取血以确定PRL水平。8、另一方面,真正的PRL分泌瘤时,因其肿瘤的病理性分泌相对自主性,血中PRL水平相对稳定,波动较小,而正常人的PRL基础水平低受以上因素的影响时波动更大。9、在确定血PRL水平增高以后,是否需要处理问题首先是高PRL有什么危害。高PRL血症(这里不涉及腺瘤本身占位效应)临床是闭经、泌乳、体重增加,以及长期闭经的远期效应骨质疏松症,关键点是月经异常。正常月经妇女,尤其有哺乳史的触发泌乳的发生率可达1/3人群。体重增加也是月经紊乱的的后续现象。乳溢在伴有闭经、月经紊乱时是存在垂体一下丘脑疾病的重要线索,而仅有溢乳不是需要治疗的指征。

  轻度PRL升高而月经规则的可以观察,常不需治疗;PRL水平很高(150~200ng/ml)而月经规则的要除外、big一PRL、big-big一PRL血症及根据鞍区MRI结果处理。

对于男性,可引起阳痿、性欲减退、溢乳。精子计数和活力下降,形态异常发生率高,不育男性高PRL发生率1%~5%。

高PRL对生殖的作用

1、高PRL,抑制FSH/LH的分泌;

2、高PRL中,雌激素对Gn的正反馈作用消失;

3、高PRL患者,黄体期短,是PRL干扰月经周期的最初表现;

4、PCO患者,其PRL水平升高,可能是升高的雌激素水平刺激引起,经溴隐亭治疗后,可降低睾酮及LH水平。

5、高PRL患者,骨密度下降。

引起高PRL的疾病

下丘脑疾病:颅咽管瘤、脑膜瘤、无性细胞瘤;垂体疾病:PRL瘤、肢端肥大症、空蝶鞍综合征;cushing病;药物性:芬噻嗪类、三环类抗抑郁药、利血平、甲基多巴、胃复安;其他:妊娠、甲减、慢性肾衰、肝硬变、特发性。

药物引起高PRL通常不超过ng/ml,停用药物后48~96小时,PRL水平通常恢复正常。

肾衰可引起PRL升高,其原因是PRL清除率下降以及自主性产生增多。

高PRL的临床检查

发现高PRL患者,建议复查血化验。确认升高者,需仔细采集病史、体检,血生化检查、甲状腺功能、妊娠试验。增强MRI或CT检查。轻度升高者,也建议检查。

二、高PRL血症及PRL分泌腺瘤的治疗1、特发性高PRL血症,如果月经规则,有正常排卵、无黄体期缩短及不影响生育时,可观察。这些绝大多数PRL为轻度升高,自然转归良好。其中PRL水平在100ng/ml以上的,少部分患者在随诊中可能出现月经紊乱和发现PRL微腺瘤或有big一PRL。2、PRL分泌腺瘤 PRL微腺瘤与大腺瘤生物特性是很不一样的。大腺瘤都是经微腺瘤阶段发展而来,但微腺瘤大多数不会发展成大腺瘤。对大腺瘤与微腺瘤的治疗也有区别

微腺瘤小于10mm;大腺瘤,直径大于等于10mm。血清PRL通常与肿瘤的大小平行。正常活着时没怀疑有垂体疾病的个人,尸检时11%发现有微腺瘤。

现在大多数研究认为,PRL瘤是起源于单个细胞的突变,随后克隆性增殖,而不是以下丘脑功能失调作为基础的一种结果。

大腺瘤患者,视交叉压迫导致的视野缺损依赖于鞍上扩张的程度,可以从经典的、完全性双颞侧偏盲到小的部分小的象限视野缺损或暗点。PRL瘤没有特异性的视野缺损。

PRL瘤的治疗:

治疗的方法是外科手术、放射治疗和药物治疗。希望能在有内分泌科、神经外科、妇产科和放射治疗科等专科医师的治疗中心治疗。

对PRL瘤患者进行治疗的适应症可以分为两大类:肿瘤体积的影响和高PRL血症的影响。在93%的患者,其在4~6年的观察过程中微腺瘤不增大,因此,对微腺瘤进行治疗以防止其生长是不合理的。另外,发现了腺瘤,就需要对其进行严密随访以确定其是否在生长。如PRL瘤患者,其血清PRL没有升高,肿瘤就不太可能有明显生长。PRL水平升高或出现头痛等局部占位症状是重复扫描的的指征。如果发现微腺瘤还在生长,只要有体积变化就需要进行治疗,因为7%有发展为大腺瘤的可能。

对于大腺瘤,这些肿瘤有生长倾向,除非有特殊的治疗禁忌症,否则不能只随访,需要治疗。

其他治疗的适应症是相对的,由高PRL血症本身所引起,包括:性欲减低、月经失调、溢乳、不孕、多毛、阳痿和过早的骨质疏松。如果女性有微腺瘤,但月经和性欲正常,没有溢乳。可以不用治疗。

3、手术治疗主要是经蝶手术,是垂体腺瘤的主要治疗手段之一,但在PRL分泌瘤,有药物治疗的良好效果,内分泌功能恢复率高,手术治疗不作为首选治疗。   手术治疗的效果,取决于腺瘤大小,腺瘤生长方式及术者的经验。微腺瘤一次手术的切除率可达80%一90%。而侵袭性生长的大腺瘤切除率在0%一25%。不论大、小腺瘤,术后5年的复发率在20%一25%。   手术治疗还有一定的风险,手术并发症及垂体功能损伤。手术未能彻底的病例,可以再用多巴胺激动剂治疗。要强调的是大腺瘤不是先部分切除缩小肿瘤后再药物治疗而更适合直接药物治疗。仅有个例需要急诊减压的才是例外。手术的目的是减小一个非常大的肿瘤的体积,而不是治愈。   此外,神经外科技术的进步,对一些要求手术治疗的、不愿服药的患者,对多巴胺激动剂不耐受或抵抗的患者,由有经验的外科医生手术也是一种选择。   对大腺瘤,尤其侵润性大腺瘤或巨大腺瘤,多巴胺激动剂治疗更是首选。4、放射治疗   主要是垂体外照射,除传统的分割治疗外,X-刀、r-刀等放射外科技术也不断进步。目前放射治疗主要用于手术治疗不彻底后的补充治疗。偶用于药物治疗后。垂体腺瘤,尤其PRL瘤很少直接采用放射治疗。放射治疗的主要问题是垂体功能低减发生率高,可达93%,疗效出现晚,即使是r-刀等放射外科新技术。5、药物治疗优点是在降低PRL水平,减少或消除泌乳,缩小肿瘤的同时,恢复垂体的内分泌功能。肿瘤缩小程度及快慢差异很大。   药物以麦角衍生物溴隐亭为代表,疗效达80%一90%。培高利特也是与溴隐亭同期开发的第一代多巴胺激动剂,主要用于震颤性麻痹的辅助治疗,用于PRL瘤与澳隐亭有相似疗效,美国FDA迄今未批准其用于高PRL血症的治疗,此外其安全性可能比溴隐亭问题多一些。   新型的麦角衍生物卡麦角林和合成的非麦角衍生物诺果宁是高效、长效的特异性D2受体激动剂,对溴隐亭疗效不佳或不耐受的病例,50%以上还有效。国内目前商品供应的仅有溴隐亭和倍高利特。尽管在美国治疗高PRL血症主要使用卡麦角林,但溴隐亭是FDA唯一批准妊娠期允许使用的多巴胺激动剂。

溴隐亭是一种半合成的麦角生物碱衍生物。是在DA基本结构上部分合成,使它能在受体部位模拟DA的作用。溴隐亭能兴奋垂体泌乳素细胞膜上多巴胺D2受体从而抑制泌乳素分泌。半衰期约3~4小时,经肝脏代谢,90%自粪便排出,10%从尿中排泄。

在溴隐亭治疗中,最常见的副作用是恶心,有时呕吐,这些症状都是暂时的,但可以在每次增加药物剂量的时候发生。直立性低血压通常指发生在治疗初期,增加药物剂量时很少发生。很少情况可能发生手指血管痉挛、鼻充血、抑郁。

服用方法:1.25mg口服,入睡前与食物同服,可将副作用将至最低,以后逐渐增加剂量,一般每3天增加1.25mg,根据患者情况,增至7.5mg或10mg/d。分词随餐服用。除非肿瘤非常大,一般不需要超过7.5mg。

阴道给药方法:据报道,经口服和阴道给药,两者PRL下降水平是无差异的。阴道给药可以避免胃肠道副反应,溴隐亭能从阴道%吸收,每晚置入2.5mg即可,对精子活动无影响。溴隐亭不能从直肠吸收,所以,不能塞肛。

禁忌症:对药物高度敏感者;缺血性心脏病;未控制的高血压;周围血管疾病;哺乳。

关于治疗的总结

微腺瘤:微腺瘤进展到大腺瘤的危险度小于7%,因此不考虑生育的患者不需要迫切的治疗。无论男女,高PRL血症导致的长期性腺功能不足可能与骨质疏松有关,建议接受治疗。

腺瘤首选药物治疗,如果不能耐受或没有反应,可考虑手术治疗。微腺瘤初次手术治愈率在65%~85%的范围内,20%复发。放疗对于微腺瘤患者作用非常有限,仅限于对溴隐亭没有反应和手术没有治愈的患者。

大腺瘤:溴隐亭是首选治疗。当药物治疗反应不佳时可以手术治疗。当停止DA激动剂治疗后,PRL瘤可能在数天到数周内恢复到先前大笑。因此,当考虑停药时,要慎重。通常的做法是,逐渐减量,一旦体积缩小达到最大程度,若没有再次扩大发生时,可考虑完全终止用药。一般需终身服药。必须用CT或MRI和视野检查仔细监测肿瘤对溴隐亭治疗的解剖学反应,以便发现那些没有反应的肿瘤,包括极少见的癌和肿瘤再次增大的病例。

三、妊娠与高PRL血症溴隐亭对发育中的胎儿的影响:基本原则是胎儿暴露于药物的时间限制在尽可能短的时间内。大多数建议为:从DA激动剂治疗开始到月经周期建立的最初2-3个月内采用工具避孕。此后如发现妊娠,即停用DA激动剂。以这种方式给药,没有发现溴隐亭导致下列问题的增加:自然流产、异位妊娠、GTD、多胎妊娠和先天畸形。孕期适用硫丙麦角林安全性的资料很少,因此,当妊娠是主要目的时,倾向于使用溴隐亭。这是总体而言,即使用溴隐亭后怀孕,分娩的产科意外和溴隐亭儿的异常的发生率总体上没有增加,但对每一个体同样有意外可能,要在密切监测下完成妊娠。1、正常孕妇PRL细胞增生肥大垂体增大,妊娠末期垂体重量增加1倍。PRL微腺瘤妊娠过程中瘤体增大视交叉压迫发生率5%,而在大腺瘤高达25%。在密切监测下这种情况是可以避免的。PRL微腺瘤患者怀孕后可停用溴隐亭观察,一旦出现视神经压迫立即治疗。PRL大腺瘤应在手术或溴隐亭缩小肿瘤后怀孕,孕期有的需全程用药,同样需密切观察,己有资料表明妊娠全程暴露在溴隐亭下是安全的。怀孕后观察内容根据国外的经验是强调定期检查视野,必要时MRI〔不可做CT),监测血PRL水平同样重要而简便。2、怀孕时的PRL水平正常人血PRL水平也逐渐升高,用溴隐亭母体血PRL被抑制到极低水平,对胎儿的影响有多大?由于胎盘的天然屏障保护作用,溴隐亭只降母体血PRL平,羊水中PRL的水平不受影响。PRL瘤患者妊娠:

雌激素对PRL的合成和分泌有能明显刺激作用。妊娠的环境刺激催乳素细胞增生。垂体腺瘤体积在妊娠中增大,始于妊娠第二个月,产后一周达高峰。

对妊娠过程中治疗的建议:

希望妊娠的妇女首选溴隐亭。

对有微腺瘤或小的鞍内大腺瘤,而只用溴隐亭治疗的患者,整个孕期应进行精心随访。有PRL瘤的妇女,正如健康的妇女一样,孕期PRL并不一定升高。通常在停用溴隐亭后最初6-10周内PRL水平上升。以后不在继续上升,PRL水平也不随着肿瘤的增大而升高。因此,定期复查PRL没有益处。由于肿瘤增大发生率低,常规的、定期的视野检测也不值得进行。视野检测和扫描只适用于有症状的患者。对于肿瘤增大、并对再次溴隐亭治疗没有反应的患者,手术或提前分娩是必要的。

对于有鞍上扩展大腺瘤妇女,当只用溴隐亭时,妊娠可使临床上出现肿瘤明显增大的危险性升高20%-25%。没有明确的最佳治疗方法,治疗应高度个体化。最保守的方法是在妊娠前进行经蝶手术以缩小肿瘤体积。这种干预措施会明显地降低肿瘤增大的危险,但也有病例在术后妊娠过程中明显增大。在手术缩小肿瘤体积之后,仍需要用溴隐亭恢复正常的PRL水平和排卵。尽管治疗前放疗(随后用溴隐亭)将肿瘤增大的危险降至4.5%,但放疗很少能达到治愈效果。还可能导致长期垂体功能不足,所以与经蝶手术后继续用溴隐亭的方案相比,这种方法可接受性小。第三种方法为孕期持续服用溴隐亭。关于溴隐亭对胚胎的发育影响资料还较少,要慎重使用。若一位服用溴隐亭的妇女,到了晚期才发现妊娠,现在的资料认为,可以继续下去,没有必要流产。而另外的方法是发现妊娠后终止使用溴隐亭。

对溴隐亭单独治疗或手术及放疗后的大腺瘤患者,必须进行仔细的视野随访1-3个月。若患者出现肿瘤增大的症状及视野进展性缺损或两者兼而有之,则需要重复扫描。分娩后重复扫描,以检测无症状性肿瘤增大。

假如在使用这些方法的过程中,发生了症状性肿瘤增大,再次用溴隐亭对母亲和胎儿的危害性可能比手术小。但对于药物治疗没有反应或视力进行性恶化时,应进行经蝶手术治疗和分娩(近足月)。

没有证据表明哺乳会刺激肿瘤生长,对于有哺乳意愿的妇女,除非妊娠诱导的肿瘤生长需要治疗,否则要到患者想停止哺乳时再用DA激动剂。









































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