卵巢早衰（prematureovaryfailure，POF）指女性在40岁之前发生卵巢功能衰竭，其定义和判断标准在不同的时期和文章中也略有不同，停经时间6个月（一说4个月），卵泡刺激素（FSH）40U/L［1］。
早期研究认为，卵巢早衰是不可逆的，是缺乏始基卵泡、永久的不孕［2］。可表现为原发性或继发性闭经。POF发病率约为1%~3%，占原发性闭经患者的10%~28%，继发闭经患者的4%~18%，平均发病年龄23.3岁，40岁、30岁、20岁人群的发病率分别为1%、0.1%和1/万［3-4］，POF是一种多病因所致的综合征，随着医疗技术水平的不断提高，年轻女性肿瘤患者治愈率明显升高，因肿瘤治疗而发生医源性卵巢早衰的发生率呈现上升趋势［5］，成为了妇科领域亟待解决的医疗问题。
相对于卵巢早衰的患者而言，由于在40岁以前即出现了卵巢功能的衰竭，低雌激素暴露的时间更长，其发生骨质疏松症、心血管疾病的风险均明显高于正常年龄绝经的妇女。POF的患者的骨密度显著低于同龄月经正常女性的骨密度［6］。更年轻妇女如果在骨峰值形成以前出现POF，其雌激素缺乏状态要比正常绝经妇女长得多，且雌激素过早缺乏引起骨吸收速度加快，骨丢失增加，因此更容易引起骨质疏松症。有文献报道，在平均绝经时间3.5年的正常年龄绝经和卵巢早衰的女性中，正常年龄绝经组骨质疏松的发生率为9%,而卵巢早衰组为20%［7］。研究显示：40岁绝经者，冠心病发生时间提前，且发生率高于同龄未绝经者2.4倍，其死亡率较使用HRT的POF患者明显增高［8］。尽早准确诊断POF，及时给予正确的治疗，补充雌、孕激素，不仅能改善患者的月经问题，促使年轻患者第二性征的发育；而且还能缓解患者因雌激素减少引起的血管舒缩不稳定症状，并可防止性器官萎缩、骨质疏松及因血脂代谢紊乱引起的心血管疾患，使患者得到最大受益。同时，POF患者大多处于生育期，有生育要求，确诊POF对其身心健康造成重创，急需医疗方面给予及时、有效的帮助。
1卵巢早衰患者激素补充治疗的策略
由于POF的发病机制尚不十分明了，到目前为止没有确切有效的方法能恢复卵巢的功能。相对于POF患者因卵泡的耗竭致使生育能力丧失，其因过早且长期暴露低雌激素环境所带来的危害更为突出：POF患者骨质疏松症、心血管疾病的风险均较正常年龄绝经的妇女要高。因此，对于POF患者要比正常绝经女性更加积极地动员患者使用激素补充治疗。尽早应用激素补充治疗（hormonereplacementtherapy，HRT）不仅能缓解患者因雌激素减少引起的血管舒缩不稳定症状、植物神经功能紊乱，并可有效改善内外生殖器官和乳房萎缩情况，防止更早出现的骨流失所致骨质疏松及因血脂代谢紊乱引起的心血管疾患，同时可为偶然的排卵甚而妊娠的可能性做好相应的准备。
1.1激素治疗时机
目前，HRT是治疗POF首选疗法，研究证实，HRT应用时间一般从POF确诊开始使用，对年轻的POF患者，如存在生殖器官开始萎缩、第二性征发育退缩，应尽早使用HRT以促进生殖器官的生长、第二性征的发育和月经来潮。对于不孕患者雌激素治疗不仅可以促进子宫发育，还可以通过对FSH、黄体生成激素（LH）的负反馈抑制、消除循环中高水平的FSH对卵泡无排卵消耗过程的促进作用和对卵泡FSH自身受体的降调节，起到保护残留卵泡的作用。有研究显示，对于接受赠卵的卵巢早衰患者，之前进行3个周期的HRT，可以略提高妊娠率［9］。
1.2激素治疗用药时限
根据现有的循证医学证据，没有必要对HRT持续时间进行限制，只要受益大于危险，即可继续给予HRT，推荐HRT应至少用至正常绝经年龄，之后按照正常年龄绝经妇女对待［10］。
2卵巢早衰激素补充治疗的适应证、禁忌证和慎用情况
POF即应视为POF患者HRT的适应证，而禁忌证和慎用情况同正常年龄绝经妇女的使用。虽然HRT应用于绝经后的女性，如果没有在窗口期启动HRT与冠心病、脑卒中和静脉血栓形成有一定关联，长期使用可能与乳腺和卵巢肿瘤的风险增加有相关性，但其绝对风险仍然非常微小，属罕见级别。而HRT应用于POF患者，关于以上风险增加的相关性，目前的证据是有限的。无论如何，绝对风险在年轻女性中比老年女性要低得多，益处风险比率远要高于老年女性［11］。
2.1卵巢早衰HRT的适应证
如果患者已经确诊卵巢早衰，该疾病本身就是性激素治疗的适应证。
2.2卵巢早衰HRT的禁忌证
同绝经激素治疗的禁忌证，包括已知或可疑妊娠；原因不明的阴道出血；已知或可疑患有乳腺癌；已知或可疑患有性激素依赖性恶性肿瘤；患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病(最近6个月内)；严重的肝、肾功能障碍；血卟啉症、耳硬化症；已知患有脑膜瘤(禁用孕激素)。在决定HRT前需要详细了解患者病史，并进行相关检查，排除上述情况后方可考虑HRT。
2.3卵巢早衰HRT的慎用情况
慎用情况并非禁忌证，是可以应用HRT的，但是在应用之前和应用过程中，应该咨询相应专业的医师，共同确定应用HRT的时机和方式，同时采取比常规随诊更为严密的措施，监测病情的进展。包括子宫肌瘤、内异症、子宫内膜增生史、尚未控制的糖尿病及严重的高血压、有血栓形成倾向、胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症、系统性红斑狼疮、乳腺良性疾病、乳腺癌家族史。免疫系统疾病好发于年轻女性，疾病本身和免疫抑制剂的应用会导致卵巢早衰，对有绝经症状的患有免疫性疾病的妇女能否进行HRT，不能一概而论。如：系统性红斑狼疮患者病情处于活动期者，不建议使用HRT，但病情稳定或处于静止期者，可予HRT，治疗过程中应密切随访；HRT对多发性硬化症的病情有缓解作用；HRT对类风湿性关节炎的治疗也有益处。年轻女性肿瘤患者治愈率明显升高，因肿瘤治疗而发生医源性卵巢早衰的发生率呈现上升趋势，成为了妇科领域亟待解决的医疗问题。HRT是否增加卵巢上皮性癌和子宫颈腺癌发生的风险目前有争议；HRT中规范应用孕激素不增加子宫内膜癌发生的风险。妇科恶性肿瘤患者术后HRT：目前尚缺乏循证医学研究证据，总体原则应该持慎重态度，但大部分病理类型的肿瘤均与雌孕激素无关，应遵照相应的指南进行，并与患者充分沟通，知情选择。
3卵巢早衰激素补充治疗的具体方法
3.1卵巢早衰激素补充治疗总原则
应用HRT时，应个体化用药，对于大多数POF患者，HRT所用药物的剂量应大于正常年龄绝经的妇女。不论何种制剂或方案，实施HRT前必须进行相关医疗检查与监测。目的是预计、评估疗效(症状、血E2、血脂、肝肾功能、心电图、骨密度、乳房超声或钼靶X线检查、盆腔超声、阴道细胞学检查等)及用药安全性(血压、体重、乳房、子宫内膜厚度、阴道出血情况等)，以便及时调整剂量、剂型或方案，争取最好效果，避免不良反应，增加患者的依从性。定期随访，用药剂量应个体化，具体掌握原则是使患者感到舒适(症状消失而无副反应感觉)。
3.2卵巢早衰激素补充治疗的具体方法
卵巢早衰患者激素治疗的方案一般采用来月经的方案，雌激素剂量应较正常年龄绝经妇女稍大，但对于年龄很小，身材矮、骨骺尚未愈合的青春期女孩，雌激素可用小剂量。
3.2.1按照用药途径和剂型分类
（1）雌激素和孕激素的单方制剂。
①口服途径：是HRT时最常规应用的途径，也是最符合大部分人用药习惯的途径。天然雌激素包括戊酸雌二醇、17β-雌二醇；合成雌激素包括尼尔雌醇。临床推荐应用天然雌激素。天然孕激素包括微粒化黄体酮胶丸和黄体酮胶囊。合成孕激素包括孕酮衍生物、17a-羟孕酮衍生物和19-去甲睾酮衍生物，其中最接近天然孕激素的是地屈孕酮。
②经皮途径：可避免口服雌激素的肝首过效应,常用药物有：半水合雌二醇贴，每日释放17β-雌二醇50μg，每周更换1次；雌二醇凝胶，每日经皮涂抹1.25g，含17β-雌二醇0.75mg。
（2）雌、孕激素的复方制剂：复方制剂的优点是服用方便。雌、孕激素序贯制剂:
①周期序贯方案：戊酸雌二醇/雌二醇环丙孕酮片复合包装:由11片戊酸雌二醇(2mg/片)、10片戊酸雌二醇(2mg/片)+醋酸环丙孕酮(1mg/片)组成。
②雌孕激素连续序贯方案：雌二醇/雌二醇地屈孕酮片：有1/10和2/10两种剂量配伍，均由14片17β-雌二醇和14片17β-雌二醇+地屈孕酮(10mg/片)组成，而17β-雌二醇的剂量在1/10的配伍中为1mg/片，2/10的配伍中则为2mg/片。
3.2.2激素补充治疗方案
（1）具体治疗方案：由于POF患者年轻，建议采用来月经的方案。这种用药方式是模拟月经生理周期，在用雌激素的基础上，每月加用孕激素10～14d；按雌激素的应用时间又分为周期序贯和连续序贯，前者每周期停用雌激素2～7d；后者连续应用雌激素。雌激素多采用戊酸雌二醇2mg/d，也可采用半水合雌二醇帖1帖/7d或雌二醇凝胶1.25g/d经皮涂抹；孕激素多采用地屈孕酮10mg/d或微粒化黄体酮胶丸～mg/d或醋酸甲羟孕酮4～6mg/d。也可采用复方制剂，在周期序贯方案中，可采用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装，按1片/d，用完1盒后停药7d，再开始下1个周期的治疗；连续序贯方案可采用雌二醇/雌二醇地屈孕酮片(2/10剂量)，按顺序1片/d，用完1盒后直接开始下一盒，中间不停药。
（2）剂型选择：要针对患者的情况，选择最适合的剂型。有对于肝功有轻度异常或存在血栓高危因素的患者，可以考虑用贴剂或者凝胶。如红斑狼疮等，具有一定的血栓形成风险，经皮吸收的雌激素具有较高的安全性。孕激素宜采用天然或接近天然的制剂。Crofton等［12］对34例POF患者采用透皮给予雌激素加阴道应用黄体酮治疗和标准HRT的一项随机对照交叉开放试验研究显示，两种治疗方法对POF患者血清激素水平（FSH、LH）的抑制作用及抑制骨质吸收作用相似，透皮给予雌激素加阴道应用黄体酮疗法对腰椎骨质的形成更为有利。
（3）激素治疗剂量的选择：对于青春期前出现POF的患者，由于患者骨骺尚未愈合，有增长身高的要求，可以给予小剂量雌激素［13］。对于青春期已发育完全的POF患者，雌激素剂量应较正常年龄绝经妇女稍大。
4卵巢早衰的激素补充治疗的疗效及评估
卵巢早衰激素补充治疗过程中的评估可以从有效性和安全性两方面展开，有效性主要包括症状、体内靶器官雌激素活性反应，安全性主要是指对雌激素副反应的监测，其要点是子宫内膜、乳腺的监测。
4.1有效性
卵巢早衰患者在接受HRT治疗后，与低雌激素相关的症状如潮热、出汗、性生活困难等会有缓解，失眠、抑郁、急躁等情绪精神状态的变化也会有所改善，还可以缓解肌肉关节疼痛，预防骨量减少和骨质疏松的发生［14］。一般在治疗4～8周时了解患者低雌激素相关症状缓解的程度，有无乳房胀痛或者不规则阴道出血。也可以采用改良的Kupperman评分法，通过激素补充治疗前后Kupperman评分进行比较，根据患者的情况调整用药剂量或者用药途径。若无异常可半年至1年随访1次［15］。
4.2安全性
一般在HRT1年时进行全面的评估，包括体重、血压、血脂、肝肾功能、心电图、乳房超声或钼靶X线检查、盆腔超声、阴道细胞学检查等，根据评估情况决定疗程长短，并决定是否继续应用。长期HRT的患者需要每年评估1次。
总之，卵巢早衰常见于育龄期妇女，部分患者可有一过性卵巢功能恢复的可能性，甚至可排卵并妊娠。在临床工作中要抓住卵巢功能衰退这一基本点，积极面对，及时采用激素补充治疗，预防过早骨丢失、生殖器官萎缩以及过早发生心血管疾病风险的情况。
参考文献略
作者：王亚平，郁琦
作者单位：中国医医院妇产科，北京730
通讯作者:郁琦，电子信箱：yuqimid
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