由于egfrviii突变体在肿瘤细胞中特异性表达而不存在于正常组织中,它已被认为是脑肿瘤定向免疫治疗的理想靶点
该药物由celldex therapeutics公司研发,在该公司发布的新闻稿中提到,其申请是基于对复发gbm的ii期react研究、对初发gbm的ii期act iii研究,以及其他ii期研究的数据在初发egfrviii-阳性gbm中已完成的activate研究、act ii研究和act iii研究显示,该药在总生存期(os)和中位无进展生存期(pfs)方面均有疗效
“6个月在一般人听起来或许不是一个很大的改善,但对于熟悉这种类型癌症的人们和一直从事有关研究并力图寻找一种更好的治疗的人们而言,6个月脑膜瘤的原因是一个巨大的改善标准治疗替莫唑胺就是凭借在一项随机研究测试中将生存期改善了2.4个月而获得了fda的批准”reardon说
在gbm和egfr扩增的患者中,egfrviii突变体的表达与不良预后相关,而无egfrviii标志物表达的gbm患者的肿瘤表现出较弱的临床攻击行为在存活一年或一年以上的gbm患者亚组中,egfrviii的表达已被证明是一个显著独立的阴性预后指标
egfrviii成为有研究价值的肿瘤标志物
在耐受性方面,reardon提到其有关的重大副作用甚少,此药经皮下注射,唯一可能出现的是小区域的发红和肿胀,通常发生在注射部位,一般两三日后就会消失rindopepimut是一种肽疫苗;在实验小右顶叶脑膜瘤鼠模型中,接种此疫苗可抑制表达egfrviii的肿瘤的生长act iii研究是在针对egfrviii-阳性胶质母细胞瘤患者的ii期研究的有利结果基础上实施的
rindopepimut(商品名rintega)已获得美国食品药品监督管理局(fda)的突破性药物认证,用于治疗表皮生长因子受体(egfr)突变体(egfrviii)测试呈阳性的成年患者的胶质母细胞瘤(gbm)
reardon在论及act iii研究中观察到的egfrviii肿瘤细胞清除时说:“在肿瘤复发时,几乎在所有情况下(仅一例除外),我们无法再检测任何egfrviii这提示我们两种可能,一种可能是在肿瘤中出现了一种不含有egfrviii的细胞大量克隆,且这种克脑膜瘤出血隆能够再来重新填充肿瘤;另一种可能是肿瘤能够下调,使自身基本失去viii的表达,以规避和逃脱特异针对此标志物的免疫反应”
“患者针对靶标产生了显著的免疫反应,通过简单的血液测试即可测量到从其制备方法到其给药方式,该疫苗显然引发了机体非常有效的免疫应答我们希望的是,这意味着患者的治疗获益和预后的改善,虽然事实时好时坏,但在现在看来,这至少意味着生存期的改善”reardon说
组成性活化的egfrviii表达于30%的胶质母细胞瘤中,与不良预后相关联rindopepimut(又名cdx-110)是一种疫苗,用以诱导针对表达在胶质母细胞瘤细胞上高度免疫原性的egfrviii表位的免疫应答
“如果act iv研究能证实我们脑膜瘤存活在这个小规模的初步研究中看到的类似的获益,其所得结果将非常显著我将其视作一个开始;这是一个原理验证,证明了免疫疗法对改善患者预后能够起到作用,且我们需要在此基础上深入研究我们需要找出制备更好疫苗的方法,用适当的方式将此疗法与其他治疗方法结合起来,进一步改善生存期”reardon说来源;全球肿瘤医生-环宇达康医疗微信平台
对难以治疗的肿瘤有效
强烈的免疫反应
值得注意的是,act iii的疗效结果表明,大脑这个一度被认为是免疫学不可触及的空间,也能够使用免疫靶向进行有效治疗
reardon指出,在act iii研究中,这种疫苗的中位os(21.8个月)比历史对照组(16个月)延长了6个月,他认为这是非常显著的改善
概念验证:天坛脑膜瘤免疫治疗用于脑癌
在act iii研究中,85%的患者显示抗-egfrviii抗体的四倍或更大幅度的增加,大多数患者在4个月期间产生了高滴度值得注意的是,在复发肿瘤研究中,接种此疫苗三个月以上的患者中有67%没有可检测的egfrviii表达据reardon称,该疫苗在act iii研究和react研究中产生的整体免疫反应均令人震惊
“它不会造成任何血液问题,不会影响肝脏或肾脏,也没有其他系统性负面影响,且它在患者中的耐受性极好”reardon在评价该疫苗时说道
在谈到act iii研究和react研究数据的整体意义时,reardon说:“我们现在拥有优质可靠的统计数据显示,免疫治疗,特别是用这种疫苗的免疫治疗,能脑膜瘤遗传够对这个极具挑战性的疾病产生影响我将这种药物和这一研究作为概念验证,我认为它有望促使我们研发出更多的疗法,并研究这种治疗方法对脑癌患者的作用”
多中心ii期研究act iii考察rindopepimut联合标准辅助替莫唑胺化疗方案治疗胶质母细胞瘤初发患者,其研究结果最近发表在了《神经肿瘤学》(neuro-oncology)杂志上
此突破性认证基于react研究、act iii研究和其他ii期研究数据,同时也为一项更大规模的随机、安慰剂对照研究act iv的开展铺平了道路,这项研究也将在egfrviii-阳性胶质母细胞瘤初发患者中进行
act iv研究
除此之外,“它还告诉我们,新一代的疫苗确实需要踏出这重左侧脑膜瘤要的一步,并更进一步:我们需要开发出针对10或20种肿瘤特异性标志物,而非只针对1种肿瘤特异性标志物的疫苗,在肿瘤还没有产生出对有效免疫应答的适应和逃避能力前遏制它”reardon解释说
马萨诸塞州波士顿dana-farber癌症研究所神经肿瘤中心的临床主任,本项研究的之一david a. reardon说:“底线是,患者的存活时间更长25年前我在医学院学到的是,免疫系统不会在大脑有效反应,但在过去的15年中有很多研究表明,免疫系统在大脑中和全身其他部位有着非常活跃的相互作用……这是为患者带来实际生存获益的第一种疫苗”
他还提出了react研究的结果,reardon曾在2014年11月的神经肿瘤学会议中展示了此研究,它为此次突治脑膜瘤的医院破性认证提供了部分数据;这项随机、安慰剂对照试验研究的是上述疫苗在复发肿瘤患者(即,已接受过标准治疗的患者)中的效果他强调,复发肿瘤的治疗通常更具挑战性,但即使是这样,“接种疫苗的患者相比没有接种疫苗的患者其生存期在统计学上有显著改善”
他认为这种“免疫逃逸”机制也为该疫苗的作用提供了进一步的概念验证,“因为它从根本上消除了原本打算‘逃逸’的目标”他说
在act iii研究中,继最初的启动阶段,对免疫组化法显示egfrviii-阳性的胶质母细胞瘤初发患者,每月给予rindopepimut联合现行标准治疗(替莫唑胺),直至不耐受或疾病进展时停止给药结果显示,从研究开始时计算,中位pfs为9.2个月,中位os为21.脑膜瘤灵便8个月此结果优于与act iii的入选标准相匹配的一个历史对照患者队列,后者从随机分组开始计算的egfrviii-阳性肿瘤患者的中位os为16个月
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