尽管世界痴呆患病率持续增长，但由于对血管病的干预和脑健康的促进，西方国家痴呆发病率呈下降趋势。Alzheimer病（AD）作为痴呆最常见的病因，仍然被定义为以淀粉样蛋白和tau共同存在为特征，但目前观点正由传统的淀粉样蛋白假说的线性致病转向其他方面。年龄相关、保护性和疾病促进性因素很可能与疾病核心机制有相互作用。淀粉样蛋白β42（Aβ42）和tau蛋白是脑脊液生物学标记物的核心；新型候选生物学标记物包括Aβ寡聚体和突触标记物。MRI和氟脱氧葡萄糖PET是诊断AD的影像学手段。淀粉样蛋白PET在临床上越来越受欢迎，但可靠性和经济效益仍有待商榷。TauPET可能会为鉴别诊断和试验对象的选择提供帮助和新视角。为了研究疾病机制和治疗，研究正在转向疾病早期。临床前AD定义为在认知正常的个体中发现存在AD病理学改变的生物学标记物证据。以非痴呆老年患者的若干生活方式因素为靶向干预获得了一些阳性结果，降低痴呆前AD患者淀粉样蛋白水平方面也获得了一些进展，这些都提示未来有望发现结合生活方式干预的特异性针对AD的治疗方法。下面就AD主要研究进展展开讨论。
△尽管AD病理学改变的存在是诊断的必要条件且足以导致一些患者的临床症状，但是对于发病年龄在75岁以上的患者而言可能提示更多病因。
△典型AD病例：老年记忆损害，执行功能受损影响日常生活，逐渐依赖他人照顾。不典型AD病例：语言、视觉、实践或执行功能障碍的发生早于记忆损害且比记忆损害更为突出。对于临床表现不典型的早发性AD，诊断性生物学标记物有助于疾病鉴别和管理决策。
△AD的第一个诊断标准是年NINCDS-ADRDA诊断标准，该标准重点聚焦于临床症状，当时活体无法检测AD病理学改变，因此只有在患者去世时才能获得AD确诊。此后IWG和NIA-AA提出了新的诊断标准，其中一些重要的进步在于：承认存在较长的痴呆前阶段；IWG诊断标准和NIA-AA诊断标准都将提示淀粉样蛋白和神经变性的生物学标记物阳性的轻度认知功能损害（MCI）归类于AD前驱期；承认AD的不典型表现，例如IWG诊断标准中，当存在生物学标记物证据时，记忆障碍不再作为诊断的必要条件。AD临床前期（NIA-AA诊断标准）和AD风险者（IWG诊断标准）这两个概念已被接受，且被定义为具有AD病理学改变证据的认知正常个体。
△全世界AD患者估计有万，至少在年以前预计每20年会翻一番。比欧美具有更高年轻人群比例的发展中国家的痴呆患病率预计会增加。早发性痴呆和早发性AD（65岁）较为罕见。50岁以前痴呆患病率1/，其中约30%的病例是AD所致。
△年龄特异性痴呆的发病率在过去20年有所下降，提示预防性干预的重要性。年队列的年龄特异性痴呆发病率较年队列低约24%。年队列脑萎缩和脑小血管病更少，其血管性危险因素控制得更好，尽管血管性危险因素整体增加。
△年一项系统回顾提示中国痴呆患病率增加，但也有研究提出相反结论。亚洲国家血管性痴呆有所减少，AD有所增加，其疾病比例与西方国家类似。人口学和生活方式的改变，血管性风险、诊断方法的改变，以及对AD重视程度的增加，这些因素都可能与上述结果有关。
△由于AD在发病前有数十年的临床前期阶段，因此晚年或发病前不久发现的危险因素可能是病理学改变发展的结果而非原因。考虑到年龄特异性痴呆发病率的下降，建议对心血管危险因素进行干预有助于促进人群认知健康。
△其他生活方式相关因素，包括糖尿病、肥胖、身心活动、抑郁、吸烟、低受教育水平和饮食，也对痴呆具有一定作用。鹿特丹研究表明控制这7种危险因素可使痴呆发病率减少30%，提示对危险因素干预的重要性，以及探索剩下这70%的治疗的必要性。
△APOE4是AD最主要的遗传危险因素。APOE4纯合子其终生罹患AD的风险50%，APOE3和APOE4杂合子则为20%-30%，而整体而言男性风险为11%，女性风险为14%。APOE4对AD的作用：干扰Aβ从脑中的清除并使之加工为具有神经毒性的片段；表达APOE4的小鼠脑部血管周围细胞的亲环素A信号机制受到脱抑制，导致这些血管的变性、血脑屏障的破坏和依赖于Aβ的神经变性。APOE4的这些多方面的作用提示它对散发性AD发病机制的复杂作用。
△全基因组关联性研究（GWAS）发现了20余个AD风险相关的遗传位点，这些位点提示免疫、炎症、胆固醇脂类代谢以及内体囊泡回收通路等发病机制。一些因素与年龄有关，而其他可能是保护性因素，这些因素很可能与疾病核心机制存在相互作用。这些多态性在人群中常见但对个体疾病风险的贡献程度较小。
△AD患者并没有诱导REST的表达，REST与细胞存活有关，且在衰老脑中通常上调。其他基因和非编码RNA（例如小RNA）的改变，也可能对疾病易感性具有重要作用。新型基因组测序技术有助于发现罕见突变，其中支持证据最多的是TREM2突变，TREM2是参与Aβ清除的一种小胶质细胞受体。晚发性AD患者全基因组脑基因表达谱支持免疫特异性和小胶质细胞特异性TYROBP上调假说。
图：AD相关基因。右上角标出了基因提示的通路。影响APP代谢的基因用红色圈出，影响tau通路的基因用黄色圈出。内部袁泉的颜色代表这些基因的功能信息。当存在两种颜色时，该基因可能存在两种不同的生物学途径。这些基因许多都与APP加工或运输有关（红色圈出），提示APP代谢在AD发病中的关键作用。
△AD研究积累了大量证据支持异常折叠的Aβ形成的淀粉样蛋白斑块和tau形成的神经元缠结与患者脑中神经变性进程呈致病性相关。但也发现证据支持痴呆的复杂性和多病因性。因此，人们正由淀粉样蛋白线性致病的单纯假设转向新的观点。
△Aβ和tau致病的最强证据来自于携带APP、PSEN1或PSEN2突变的家族性AD的研究。PSEN突变导致APP加工效率下降，产生更长和更为疏水的Aβ肽。Aβ是家族性AD疾病进程的触发或驱动者。Tau也是AD诊断的先决条件，但tau基因突变导致的额颞叶痴呆并无淀粉样蛋白斑块，即tau可以独立于Aβ导致神经变性的发生。虽然在淀粉样蛋白假说中，tau病理学改变被认为是Aβ沉积的下游事件，但如果说tau和Aβ分别通过两种通路导致AD发病并使得彼此的毒性增加，这种说法也同样合理。
△与朊蛋白疾病类似，AD疾病过程中逐渐产生Aβ或tau的毒性构象，引起疾病在脑中的传播。对于散发性AD，Aβ清除的减少或氧化应激可能影响毒性Aβ的累积。其中，Aβ寡聚体似乎结合多种膜受体，包括朊蛋白。
△由于Aβ在疾病中的重要作用，AD防治的一项重要手段就是阻断产生Aβ的蛋白酶，包括β-分泌酶BACE1（正在临床试验阶段，目前几乎没有发现副作用）和γ-分泌酶（由于发生副作用，临床试验不成功，但将之排除在AD药物靶点之外尚不是时候）。未来有望发现γ-分泌酶的调控物质以帮助产生更短更少毒的Aβ，联合β-分泌酶抑制剂进行治疗，可能效果会更为显著且伴有更少的副作用。对γ-分泌酶复合物原子结构的发现很可能对疾病治疗带来革命。体外斑块和缠结的3D细胞培养模型有助于加速药物开发。
脑脊液核心生物学标记物
△AD的脑脊液核心生物学标记物包括Aβ42（反映皮质淀粉样蛋白沉积）、总tau（t-tau，反映神经变性程度）和磷酸化tau（p-tau，与神经纤维原缠结相关）。上述标记物对AD前驱期MCI患者诊断AD的敏感性和特异性为85%-90%。老年斑等病理学改变可以见于AD患者，也可见于认知正常老年人，此外AD老年患者常伴有若干病理学改变包括α-突触核蛋白、TDP43和血管性改变。尽管如此，但脑脊液生物学标记物阴性结果的预测价值很好，即如果一个轻度记忆障碍的患者这3种生物学标记物浓度均正常，则几乎可排除AD。标准化测量有助于统一界值的划定。
△临床试验如果仅仅基于临床表现容易误诊，如果纳入生物学标记物证据，例如测量脑脊液Aβ1-42和淀粉样蛋白PET有助于受试者的纳入。
新型脑脊液生物学标记物
△新型脑脊液生物学标记物包括：Aβ寡聚体（Aβ的一种毒性形式，导致突触功能障碍。但脑脊液中含量极少，因此ELISA定量测量受限，但超敏感技术有望应用于临床检测），突触生物学标记物例如树突蛋白neurogranin（参与长时程电位和记忆巩固）和突触前蛋白SNAP25，有助于反映认知症状和对治疗的反应性。
血生物学标记物
△血生物学标记物重复性较差。另一思路是测量中枢神经系统特异性蛋白，但这很难因为这些蛋白被血浆中蛋白酶降解且血中多种蛋白成分会对试剂造成干扰。但超敏感技术有望实现对中枢神经系统特异性蛋白的精确检测（例如tau），但尚需大量临床研究获取支持证据。
△传统观点认为，对于认知障碍的患者都应至少行一次结构性扫描（CT或MRI）以除外颅内病因（例如脑膜瘤、硬膜下血肿），且颞叶内侧区域局部萎缩有助于支持AD诊断。对于不典型AD患者，例如后部皮质萎缩，辅以视觉评估量表，发现顶叶萎缩具有重要意义。此外，MRI有助于评估脑血管性改变，例如白质异常信号、腔隙状态和微出血（是抗淀粉样蛋白试验常见的副作用）。
PET
△18-氟脱氧葡萄糖（FDG）PET测量神经元和胶质细胞对葡萄糖的摄取，是反映突触功能障碍的敏感指标。FDGPET正常者可以排除神经变性疾病。对于阳性者，如果是颞顶叶和后扣带回则支持AD，如果是前部或非对称性则支持额颞叶痴呆，但同时也应考虑低代谢的整体形式。
△临床上最有新意的AD影像学标记物是Aβ配体的PET，欧洲药品管理局和美国FDA批准3种配体用于临床：florbetapir、florbetaben和flutemetamol。这些配体对反映皮质淀粉样变具有很高的准确性。然而，由于脑部淀粉样变是AD诊断的必要非充分条件，淀粉样蛋白PET的诊断价值主要在于排除性诊断（即较高的阴性预测价值）而非纳入性诊断（即阳性预测价值一般）。认知障碍患者如果淀粉样蛋白PET阴性，则不太可能是AD，但~35%的60岁以上认知正常个体的淀粉样PET是阳性结果。脑部淀粉样变与年龄强烈相关，且这种相关性类似于年龄相关痴呆患病率增加（早约20年出现）。
△tau配体的PET与AD临床综合征有较好的相关性，且它与低代谢和萎缩的相关性优于淀粉样PET，目前主要用于延缓AD进展的药物临床试验。
临床试验的影像学标记物
△临床试验的影像学标记物主要包括海马萎缩和淀粉样蛋白PET。MRI检测微出血主要用于检测抗淀粉样蛋白药物的临床试验。
△AD的主要治疗手段是来自家庭和其他照料者的支持性照料。家庭照料者需要获得若干方面的帮助，包括学习如何管理疾病自然病程，以及如何调动资源维持对挚爱的照料同时又保持自身的幸福感。
△痴呆阶段有4种药物用于治疗：胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、卡巴拉丁、加兰他敏，以及谷氨酸拮抗剂美金刚。胆碱酯酶抑制剂有助于在治疗的第一年稳定维持认知表现和日常功能。此后疾病进一步进展，但持续治疗可使患者获益。美金刚有益于中到重度痴呆患者，无论是单药治疗还是与胆碱酯酶抑制剂联合治疗。
△亟需开发新的治疗用于AD预防、延缓或症状的治疗。抗淀粉样蛋白疗法包括主动和被动免疫策略，γ-分泌酶和β-分泌酶抑制剂，以及抗聚集药物。若干抗淀粉样蛋白疗法的3期试验结果令人沮丧。靶向作用于AβN端的一种单克隆抗体bapineuzumab尽管可使APOEε4携带者的淀粉样蛋白沉积轻度减少且可使脑脊液p-tau下降，但并未发现任何临床获益。结合可溶性Aβ的一种单克隆抗体solanezumab，在整体认知临床试验中未见获益。淀粉样蛋白阴性的受试者疾病进展更慢，使人们怀疑诊断的可靠性。
△抗淀粉样蛋白疗法试验的不成功提示需要对AD进行更为基础的研究。例如，针对Aβ和tau的被动疫苗疗法是否真的结合了疾病相关的构象尚未可知。这些信息有助于提示为何Aβ抗体试验以失败告终。另一可能是抗淀粉样蛋白试验的时机太晚，靶点错误，或靶向干预不充分。另一方面，β-分泌酶抑制剂正在进行2期和3期临床试验。
△抗淀粉样蛋白研究主要致力于评估对认知下降的延缓作用，主要队列包括DIAN队列、哥伦比亚家系、APOEε4纯合子队列以及TOMORROW队列。
△Tau神经纤维原缠结与突触丢失和认知减退密切相关，基于tau的免疫疗法和其他tau调节疗法正在临床开发阶段。选择性5-HT6受体拮抗剂idalopirdine和多奈哌齐的联用与轻到中度AD患者的认知获益显著相关，目前正在进行3期试验。胰岛素信号转导可能参与AD发病，一项MCI和轻度痴呆患者的长效鼻内胰岛素试验正在进行中。靶向作用于轻度AD患者边缘系统记忆回路的深部脑刺激也在试验中。药用食物Axona（一种椰子油，辛酸甘油三酯）被认为能够改善脑部能量供应，美国已批准用于AD治疗，一些欧洲国家、澳大利亚和中国已批准将Souvenaid（一种含有11种维生素和保健物质的营养制剂）用于早期AD治疗。
△抗精神病药物尚未被批准常规用于痴呆的行为症状治疗。奎尼丁和右美沙芬联合使用治疗假性球麻痹，降低了痴呆患者的激惹性。大剂量西酞普兰（选择性血清素重摄取抑制剂）可减少激惹症状但其MMSE得分平均降低了1分。
△考虑到AD多因素的本质，FINGER队列的受试者随机接受锻炼、饮食、认知训练和心血管危险因素的密切管理，发现干预组患者在执行功能测试和速度加工中具有更好表现，且神经心理学量表总得分更好（不包括记忆）。
△如果研究按预期进展，具有AD早期症状的患者在年将享受到与现在完全不同的治疗。他们将在初次就诊时就得到诊断，医生开具危险因素管理的处方，治疗共病，并提供生活方式改进的个体化建议。患者将同时被推荐给专科医生并依据技术、传统、临床医生训练水平和经济方面等因素接受MRI检查、淀粉样蛋白和tau影像学检查或脑脊液生物学标记物的测量。如果结果提示AD，患者将接受鸡尾酒疗法，包括抗淀粉样蛋白复合物、抗tau药物、突触增强剂、轻微改变表观遗传学的药物、甚至是APOE4的基因治疗，从而改版个体向痴呆的进展。影像学将被用于监测移除脑中淀粉样蛋白和tau治疗的有效性，生物学标记物将被用于监测治疗对改善神经元和突触变性的作用。
参考文献：PhilipScheltens,etal.Alzheimer’sdisease.Lancet,.
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